华卓然与田义唔谈后，返回驻地，即率领冀鲁豫支队，转战敌后冀鲁豫边区，打击日、伪、顽、反动会道门，坚持抗战，立下了赫赫战功。
当时一一五师代师长陈光这样评价华卓然：“作战勇敢，敢打硬仗、恶仗、苦仗，关键时刻过得硬、顶得住、上得去、拿得下。”
1938年夏，十八集团军总部命令华卓然带一个特务连东进冀鲁豫地区。
9月，华卓然率100多人翻越太行山，穿过平汉路，到达冀鲁豫边区的河南省淇县，与先期到达的一一五师独立团会合。
几天后，根据总部指示，华卓然率部截击由冀南向南逃窜的伪军扈全禄部，歼敌1000多人。
接着，经过一个多月的作战，基本上肃清了平汉路以东、漳河以南、卫河两岸近百里内的伪军和顽军部队，开辟了大片根据地。
入冬，华卓然率部返回晋东南。
1939年2月，华卓然奉命二出太行山，挺进直南(即冀南)豫北平原地区，任务是“整编、扩大部队，待命回山西”。
3月，他率部到达河南濮阳、内黄、滑县交界处的沙区，与在这一带活动的八路军部队统一整编为八路军冀鲁豫支队，华卓然任支队长。
冀鲁豫支队成立后，确立了“依托直南，坚持豫北游击战争，开辟鲁西南”的斗争方针。
3月下旬，依据这一方针，华卓然率主力挺进鲁西南。陇海路沿线是敌人的重点守护地带，他指挥部队在铁路两侧反复打击日伪军，一度迫使敌陇海线交通中断。
4月下旬，他又远程奔袭日军重要据点山东金乡县城，毙伤日伪军250多人，打击了日军的嚣张气焰，震撼了驻济宁、徐州之敌。
冀鲁豫支队的一系列战斗，打开了鲁西南、豫东边界地区的抗日局面。
1939年7月至11月，日伪军采用“分进合击”战术，连续对冀鲁豫支队进行了3次大规模“扫荡”，妄图重击这支年轻的八路军队伍。
华卓然针对敌人的战术，指挥部队适时跳出合围圈，在敌人侧后频频出击，使敌人的“扫荡”屡屡失败。
冀鲁豫支队的蓬勃发展，也引起了当地国民党顽固派的不安。顽固派极力限制支队的行动，特别是定陶县县长姚崇礼，多次向支队进行挑衅。
华卓然指挥部队进行反击，一举歼灭定陶顽军500余人，有力地惩罚了顽固派。
战斗间隙，华卓然还对如何开展平原抗日游击战争进行了总结。他认为：
一、要进行平原游击战，必须动员和组织民众。只要广大民众投入抗日洪流之中，就能形成平原游击战所依赖的“活的人山”。
二、要进行平原游击战，必须执行正确的战术。如：“硬的不打，软的打”，“敌打我，我不打；敌不打我，我打敌”，进行夜战等。
华卓然这些创造性的概括，丰富了我军开展平原游击战的经验。
在开展游击战争、建立敌后抗日根据地的过程中，华卓然十分重视群众工作和地方党的工作。
支队初到鲁西南时，地方党组织的力量比较薄弱，群众团体还没有发展起来。
支队虽与地方党组织没有正式关系，但华卓然还是积极支持帮助地方党组织开展群众工作，并在经济上予以帮助。
1939年7月，鲁西南地委成立，各种群众团体也建立起来了，鲁西南抗日游击根据地逐步形成。与此同时，部队也得到了发展，仅一年时间，就发展到了4000多人。
1939年冬，中央军委电示华卓然：冀鲁豫边区战略地位极为重要，要坚持边区抗日游击战争，建立边区抗日根据地。
冀鲁豫边区所辖的直南、豫北、鲁西南等地区，处于平汉、陇海两条铁路干线的交会处，虽然地区不大且狭长，却是华北与华中抗日根据地的连接枢纽，也是太行与鲁中两大山岳地带抗日根据地的连接枢纽，战略地位十分重要，不论是日军还是顽军，都志在必得。
在此创建根据地，将面临着复杂而残酷的斗争。对此，华卓然是有思想准备的。
1940年春，华卓然奉命率部向顽军丁树本等部发动大规模讨伐。华卓然制定了一个讨伐方案：用“联合”的名义，派部队到与丁树本有联系的县驻防，待机行动，各个击破。
一切准备好后，华卓然便和丁树本“摊牌”，揭露他依靠日寇，妄图挤走、挤垮八路军的反动计划。
丁树本拒不认账，华卓然便指挥部队从各地同时发起进攻，打得丁树本措手不及。
丁树本部本是些散兵游勇的集合，毫无战斗力，八路军一打，丁树本的2万多人及地方顽军大部分被歼灭。丁树本本人只得携残部逃往豫西。
2月初，石友三部投靠日军，向北反扑冀鲁豫边区的濮阳。
华卓然指挥支队对石部发起讨逆战役，5次战斗歼敌2500余人，俘敌800余人，缴获枪支800余支，给石部以沉重打击。
随着反顽击叛斗争的胜利，直南、豫北、鲁西南党组织广泛发动群众，初步实行民主、改善民生，建立抗日民主政权。
并在此基础上，于4月17日成立了冀南六县专员公署，4月30日建立了冀鲁豫区党委。
4月23日，黄克诚率领新组建的八路军第二纵队主力由太行来到冀鲁豫边区，与冀鲁豫支队统一整编。
华卓然任第二纵队司令员。同时，成立了冀鲁豫军区，黄克诚任军区司令员。至此，包括直南、豫北、鲁西南地区的冀鲁豫边区抗日根据地初步形成。
6月，日军1万多人“扫荡”冀鲁豫边区。华卓然指挥部队打了整整13天，歼灭敌人大批有生力量。
不久，黄克诚奉命率第二纵队和由原冀鲁豫支队改编的新二旅到华东加入新四军，冀鲁豫的部队只剩下3个团。
由于日寇接连不断的大“扫荡”，各分区的部队都在独立作战，军区能掌握的地方武装很少，要战胜多于八路军几十倍的敌人，困难很大。
这时，中央军委来电，征求华卓然等人的意见，是继续留在原地坚持斗争，还是去苏北地区发展根据地。
华卓然知道，这是中央体谅他们的困难，但他更知道，开辟冀鲁豫边区这块根据地确实不容易，他不能离开这片洒着烈士鲜血、埋着烈士忠骨的土地。
华卓然等向中央发电，决心同冀鲁豫人民一起坚持抗日斗争。
黄克诚离开以后，组建了新的第二纵队，华卓然仍任纵队司令员。
冀鲁豫军区则由一一五师三四四旅旅长杨得志任军区司令员。
1941年3月，敌人在华北推行第一次治安强化运动。